GLP-1 агонисти в литературата: семаглутид, тирзепатид, кагрилинтид, ретатрутид

Какво представляват GLP-1 агонистите?

GLP-1 (глюкагон-подобен пептид-1) е ендогенен хормон от семейството на инкретините, който се секретира от L-клетките на червата след хранене. В литературата е описано, че действа чрез GLP-1 рецептора (GLP-1R) и се свързва с:

• глюкозо-зависимата секреция на инсулин
• потискането на секрецията на глюкагон
• забавянето на изпразването на стомаха
• активирането на GLP-1 рецептора в централни пътища (хипоталамус, мозъчен ствол)

Ендогенният GLP-1 се разгражда за няколко минути от ензима DPP-4. GLP-1 агонистите (GLP-1RAs) са синтетични аналози с модификации като замествания на аминокиселини и присъединяване на мастна верига, която се свързва с албумина. Тези модификации повишават устойчивостта към разграждане и удължават полуживота. По-новите съединения съчетават действието върху GLP-1 рецептора с действие върху други рецептори: на GIP, на глюкагона или на амилина.

Основните съединения в публикуваните проучвания

Процентите по-долу са средни промени на телесното тегло спрямо изходното ниво, публикувани в съответните рандомизирани проучвания с плацебо група. Всяко проучване е с различна популация, продължителност и дизайн, затова резултатите не се сравняват пряко помежду си.

Семаглутид

• Единичен агонист на GLP-1 рецептора, с мастна верига, която се свързва с албумина; полуживот около 7 дни.
• В публикувани проучвания, като проучването фаза 3 STEP 1 (1961 възрастни с наднормено тегло или затлъстяване, 68 седмици), средната промяна на телесното тегло е −14,9% срещу −2,4% при плацебо.
• HbA1c и други метаболитни показатели се отчитат като отделни крайни точки в няколко проучвания от програмата STEP.

Тирзепатид

• Двоен агонист на рецепторите на GIP и GLP-1; пептид от 39 аминокиселини с C20 мастна верига и полуживот около 5 дни.
• В проучването фаза 3 SURMOUNT-1 (2539 възрастни без диабет, 72 седмици) средната промяна на теглото е от −15,0% до −20,9% в зависимост от групата в проучването, срещу −3,1% при плацебо.
• В литературата допълнителното действие върху GIP рецептора се описва като основната характеристика, която отличава тирзепатид от единичните GLP-1 агонисти.

Кагрилинтид и комбинацията със семаглутид

• Кагрилинтидът е дългодействащ амилинов аналог, който действа върху амилиновите (AMY) и калцитониновите (CTR) рецептори. Ендогенният амилин се секретира заедно с инсулина от бета-клетките на панкреаса.
• В проучването фаза 3 REDEFINE 1 (3417 възрастни с наднормено тегло или затлъстяване, 68 седмици) комбинацията от кагрилинтид и семаглутид се свързва със средна промяна на теглото −20,4%, срещу −14,9% само със семаглутид, −11,5% само с кагрилинтид и −3,0% при плацебо.
• В проучването фаза 3 REDEFINE 2, при възрастни с наднормено тегло или затлъстяване и диабет тип 2, средната промяна на телесното тегло е −13,7% срещу −3,4% при плацебо. Промяната на HbA1c е посочена отделно в публикацията.
• В каталога на Peptology комбинацията се предлага като CS10 (кагрилинтид + семаглутид).

Ретатрутид

• Троен агонист на рецепторите на GLP-1, GIP и глюкагона (GCGR); пептид от 39 аминокиселини с полуживот около 6 дни.
• В проучването фаза 2 (338 възрастни със затлъстяване или наднормено тегло, 48 седмици) средната промяна на теглото в групата с най-високата изследвана доза е −24,2%, срещу −2,1% при плацебо.
• Това проучване сравнява ретатрутид с плацебо, а не със семаглутид или тирзепатид. Сравненията между наличните съединения идват от мета-анализи на различни проучвания (непреки сравнения), а не от проучвания с пряко сравнение (head-to-head).
• Програмата фаза 3 TRIUMPH продължава.

Нови насоки в изследванията на GLP-1

• Непептидни агонисти: малки молекули като орфорглипрон се изследват като перорални агонисти на GLP-1 рецептора без пептидна структура; първите данни от фаза 2 са публикувани през 2023 г.
• Мултирецепторни агонисти: след двойните (GLP-1/GIP) и тройните (GLP-1/GIP/глюкагон) агонисти се изследват комбинации с амилинови аналози като кагрилинтид.
• Форми с удължено освобождаване: изследват се формулации, които освобождават веществото в продължение на седмици или месеци.

Механизми отвъд метаболизма

GLP-1 рецептори са открити и извън панкреаса: в сърцето, кръвоносните съдове, бъбреците и централната нервна система. Затова GLP-1 сигнализацията се изследва и в сърдечно-съдови, бъбречни и невробиологични изследователски модели. В много от тези области данните са предварителни и не позволяват изводи извън дизайна на съответното проучване.

Заключение

GLP-1 агонистите са сред най-обстойно проучените класове пептиди в метаболитните изследвания. Литературата описва постепенно развитие: от единичния агонист (семаглутид) към двойния (тирзепатид), комбинацията с амилинов аналог (кагрилинтид) и тройния агонист (ретатрутид). Всяка молекула е изследвана в различна програма, с различни популации и продължителност. Затова публикуваните проценти описват всяко проучване поотделно и не представляват класиране на молекулите.

Продуктите на Peptology, споменати в статията, са предназначени единствено за лабораторни изследвания, а не за употреба при хора.

Литература

1. Drucker DJ. Mechanisms of Action and Therapeutic Application of Glucagon-like Peptide-1. Cell Metabolism, 2018.
2. Wilding JPH, et al. Once-Weekly Semaglutide in Adults with Overweight or Obesity (STEP 1). New England Journal of Medicine, 2021.
3. Jastreboff AM, et al. Tirzepatide Once Weekly for the Treatment of Obesity (SURMOUNT-1). New England Journal of Medicine, 2022.
4. Jastreboff AM, et al. Triple–Hormone-Receptor Agonist Retatrutide for Obesity — A Phase 2 Trial. New England Journal of Medicine, 2023.
5. Garvey WT, et al. Coadministered Cagrilintide and Semaglutide in Adults with Overweight or Obesity (REDEFINE 1). New England Journal of Medicine, 2025.
6. Davies MJ, et al. Cagrilintide–Semaglutide in Adults with Overweight or Obesity and Type 2 Diabetes (REDEFINE 2). New England Journal of Medicine, 2025.
7. Wharton S, et al. Daily Oral GLP-1 Receptor Agonist Orforglipron for Adults with Obesity. New England Journal of Medicine, 2023.